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Ultimamente si sente parlare spesso di inibitori delle proteasi e delle polimerasi collegati alla terapia HCV,ma cosa sono? Qual è la differenza tra loro?partiamo dal nemico principale,il virus:
i virus sono parassiti obbligati, devono parassitare la cellula ospite per sfruttarne i meccanismi replicativi.Gli agenti antivirali devono colpire selettivamente le diverse tappe della fisiologia dell’infezione virale.il farmaco ideale dovrebbe ridurre i sintomi della malattia senza modificare l’infezione senza ridurre la risposta immune nell’ospite.Lo sviluppo di farmaci è difficile i primi farmaci antivirali erano tossici I farmaci sono importanti per quei virus per i quali NON esiste una profilassi valida (vaccino), o non esistono vaccini efficaci, sia per la molteplicità dei sierotipi (rhinovirus), sia per la variabilità del singolo virus infettante (influenza, HIV,HCV).
Inibitori della proteasi
Con il termine proteasi (o proteinasi, peptidasi, enzima proteolitico) si indica un enzima che sia in grado di catalizzare la rottura del legame peptidico tra il gruppo amminico e il gruppo carbossilico delle proteine.Il virus dell’epatite C per fabbricare il suo vestito (e le proteine che consentono la sua riproduzione) ha bisogno di tagliare da un grosso pezzo di stoffa una proteina che tagliata in più punti dà luogo alle proteine strutturali e funzionali che permettono la replicazione virale. La proteasi è la forbice che taglia il pezzo di stoffa originale ed è quindi essenziale alla replicazione del virus. Inoltre la stessa molecola proteasi difende il virus C dall’azione antivirale dell’interferone prodotto dall’organismo o somministrato dall’esterno. Se si blocca con un sasso la forbice, il virus riduce la sua capacità di riprodursi e di difendersi. Questa è l’esatta funzione degli inibitori della proteasi.In generale una proteasi è un enzima che è in grado di scindere, “tagliare” le catene aminoacidiche delle proteine. Nelle cellule infettate, le proteine della progenie virale derivano dalla traduzione dell’RNA del virus in poliproteine, cioè grosse catene aminoacidiche formate da più proteine, che per tale motivo non sono ancora mature, non funzionali. Sono appunto le proteasi, codificate anch’esse dall’RNA virale, che provvedono alla maturazione delle poliproteine, scindendole nelle singole componenti.
In particolare, la serin-proteasi NS3 dell’HCV è essenziale per tale maturazione e per la propagazione del virus. Per questo motivo è oggetto di studio per lo sviluppo di nuovi farmaci antivirali per la terapia dell’epatite C.
Questa proteina è un precursore successivamente clivato in proteine funzionali, sia da proteasi dell'ospite che da proteasi codificate dal virus.La parte interessata da questi inbitori, sono le 6 proyeine non strutturate (NS) ad attività enzematica una proteasi virale,una elicasi, e una RNA polimerasi RNA dipendente ) denominate NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B.Questa parte,sembra avere un ruolo importante nell'inizio della replicazione virale.
L’inibizione di tale proteina impedisce una tappa essenziale della replicazione virale, cioè il taglio di una lunga proteina precursore in singole proteine funzionali. Nell’insieme viene usato l’acronimo “STAT-C” per indicare la terapia antivirale specificamente indirizzata al virus C. Un dato importante da tenere in considerazione è che gli agenti STAT-C in generale, ma in particolare gli inibitori dell’NS3, verrebbero anche a contrastare una strategia grazie alla quale il virus riuscirebbe a neutralizzare un aspetto importante della risposta dell’ospite (la cosiddetta “risposta innata”) e verosimilmente anche l’azione dell’interferone somministrato a scopo terapeutico, riuscendo in tal modo ad esercitare un effetto protettivo che va oltre la semplice inibizione della riproduzione del virus. Il corollario di ciò sarebbe la restaurazione di una valida risposta immunitaria innata ed anche dell’azione dell’interferone introdotto dall’esterno.
La prima molecola inibitoria di tale categoria ad entrare in protocolli clinici è stato il BILN 2061. Molto scalpore, qualche anno fa, fece l’annuncio che tale molecola, almeno nel genotipo 1 dell’HCV, era in grado di indurre una rapidissima e drammatica riduzione della replicazione virale. Però lo sviluppo del farmaco fu presto interrotto per l’osservazione di cardiotossicità nell’animale. Va detto peraltro che, nonostante il fallimento, gli studi a suo riguardo hanno per la prima volta dimostrato l’efficacia dell’inibizione di tale enzima motivando la sperimentazione di inibitori diversi per lo stesso bersaglio.
Inibitori delle polimerasi
Una polimerasi è un enzima il cui ruolo è associato alla polimerizzazione degli acidi nucleici, come DNA e RNA La più importante funzione di una polimerasi è la catalisi della produzione di nuove molecole di DNA e RNA a partire da una molecola stampo di DNA e RNA, durante i processi biologici noti come replicazione e trascrizione. In associazione con numerose altre molecole, le polimerasi utilizzano come substrato nucleotidi presenti in soluzione per assemblarli nel filamento in costruzione, molecole quindi capaci di inibire la polimerasi NS5B agli inibitori della polimerasi virale o NS5B, occorre sinteticamente ricordare che si tratta di una struttura altamente conservata nei vari genotipi del virus, cosa che ha fatto ben sperare in un più ampio spettro di azione nei diversi genotipi virali ed anche in una minore propensione a dar luogo a varianti di resistenza. Il primo inibitore valutato è stato la Valocipitadina.
Gli inibitori della polimerasi bloccano la replicazione del virus. Sono di due classi: gli analoghi nucleosidici e gli inibitori non nucleosidici. Gli analoghi nucleosidici sono farmaci che bloccano il meccanismo di duplicazione del materiale genetico del virus HCV (la polimerasi) impedendo quindi al virus di riprodursi e di causare danni al fegato. Gli inibitori nucleosidici o nucleotidici della polimerasi di HCV non sono molto potenti, ma sembrano non indurre resistenza. In effetti, negli studi di fase II, solo un paziente trattato con un analogo ora abbandonato per effetti collaterali, la valopicitabina, ha dimostrato la comparsa di mutante associato a resistenza. Si tratta quindi di farmaci ad azione più lenta la cui efficacia va valutata a 12 settimane.
Spero come sempre di essere stato chiaro.Le mie notizie sono frutto di tesi mie personali,ove ho tratto il materiale da più punti e provveduto a metterlo insieme....un lavoro lungo,ma che mi da molta soddisfazione....il mio sito di eccellenza è Journal of Hepatology
Luca
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- Gea.
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Eccezionale, grazie Luca! .
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